Il santuario di Loreto conserva, secondo un'antica tradizione, la Casa nazaretana della Madonna. La dimora terrena di Maria a Nazareth era costituita da due parti: da una Grotta scavata nella roccia, tuttora venerata nella Basilica dell'Annunciazione di Nazareth, e da una Casa in muratura antistante.
Secondo la tradizione, nel 1291, quando i crociati furono espulsi definitivamente dalla Palestina con la perdita del Porto di Accon, la Casa in muratura della Madonna fu trasportata, "per ministero angelico", prima in Illiria e poi nel territorio di Loreto (10 dicembre 1294). Gli studi recenti delle pietre e dei graffiti e d’altri documenti, purificando la tradizione da elementi leggendari, confermano e attestano l’autenticità della Santa Casa. Questa, nel suo nucleo originario, è costituita da sole tre pareti, perché la parte dove sorge l’altare dava, a Nazareth, sulla bocca della grotta e, quindi, non esisteva come muro. Alcune pietre risultano rifinite esternamente con tecnica diffusa in Palestina e in Galilea fino ai tempi di Gesù. Vi sono stati individuati una sessantina di graffiti, molti dei quali giudicati dagli esperti riferibili a quelli giudeo-cristiani di epoca remota, esistenti in Terra Santa, compresa Nazareth.
 Giovanni Paolo Il nella Lettera per i VII Centenario lauretano, indirizzata a mons. Pasquale Macchi, arcivescovo di Loreto, il 15 agosto 1993, ha scritto: «La S. Casa di Loreto è il primo santuario di portata internazionale dedicato alla Vergine.La S. Casa è il santuario dell'Incarnazione. E’ questo il mistero di cui essa fa quotidiana e orante memoria. E' questo il mistero che teologicamente la caratterizza e la qualifica. La S. Casa di Loreto è 'icona' non di astratte verità, ma di un evento e di un mistero: l'Incarnazione del Verbo. E' sempre con profonda commozione che, entrando nel venerato sacello, si leggono le parole poste sopra l'altare: "Hic Verbum caro factum est: Qui il Verbo si è fatto carne".
Quello Lauretano è un Santuario mirabile. In esso è inscritta la trentennale esperienza di condivisione, che Gesù fece con Maria e Giuseppe. Attraverso questo mistero umano e divino, nella casa di Nazaret è come inscritta la storia di tutti gli uomini, poiché ogni uomo è legato ad una ‘casa’, dove nasce, lavora, riposa, incontra gli altri e la storia di ogni uomo, è segnata in modo particolare da una casa: la casa della sua infanzia, dei suoi primi passi nella vita.

Ed è eloquente ed importante per tutti che quest’Uomo unico e singolare, che è il Figlio unigenito di Dio, abbia pure voluto legare la sua storia ad una casa, quella di Nazaret, che secondo il racconto evangelico, ospitò Gesù di Nazaret lungo l’intero arco della sua infanzia, adolescenza e giovinezza, cioè della sua misteriosa maturazione umana… La casa del Figlio dell’uomo è dunque la casa universale di tutti i figli adottivi di Dio. La storia di ogni uomo, in un certo senso, passa attraverso quella casa».
Attorno al piccolo edificio sacro contenente le pietre della casa dove Maria ricevette l’Annunciazione fu costruita verso la fine del 400, la grande Basilica, di architettura solenne , ricca all’interno di ornamenti pittorici e scultorei, raffiguranti sibille e profeti e narranti otto storie della vita di Maria, oltre a rilievi bronzei narranti alcuni episodi della vita di Gesù. La S. Casa, è protetta esternamente da un rivestimento marmoreo di straordinaria bellezza
L’interno attuale del Santuario è a croce latina a tre navate, ospita sotto la grande cupola la Santa Casa, letteralmente coperta da un rivestimento marmoreo, arricchito da statue e bassorilievi.
La statua venerata nella Santa Casa è la Madonna di Loreto detta anche Vergine Lauretana. La particolarità di questa Madonna è che presenta il volto nero, una statua realizzata nel 1922 da Leopoldo Celani che utilizzò il legno di cedro del Libano proveniente dai Giardini Vaticani. La statua originaria, infatti, andò distrutta in un incendio della Santa Casa nel 1921.
Di seguito alla Basilica è il palazzo apostolico che, con i suoi loggiati bramanteschi delimita la piazza, al cui centro si trova la fontana maggiore. Al pian terreno il palazzo ospita, nella buona stagione, i pellegrini infermi dei treni bianchi. Al piano superiore hanno sede l’Arcivescovado, l’Archivio storico ed il Museo-Pinacoteca.
Loreto è da secoli meta di pellegrinaggi da parte di fedeli, e soprattutto di malati che chiedono ardentemente alla Madonna grazie e sollievi dalle sofferenze d’ogni giorno. Loreto è considerata la Lourdes italiana e tanti pellegrinaggi di malati vengono organizzati ogni anno, con cerimonie come quelle di Lourdes. Oltre 50 papi si sono recati in pellegrinaggio a Loreto e sempre è stata grande la loro devozione. Papa Benedetto XV, in considerazione della traslazione della sua Casa, la proclamò patrona degli aviatori.
Alla Madonna di Loreto s’ispirano le “Litanie Lauretane” che dal XII secolo sono divenute una vera e propria preghiera alla Vergine, incentrata sui titoli che in ogni tempo le sono stati tributati, anche con riferimenti biblici. La celebrazione liturgica nella Chiesa Cattolica è il 10 dicembre, in ricordo della data dell’arrivo della Santa Casa a Loreto.